Il 2 novembre del 1983 la madre di Dean e Sam Winchester fu uccisa da una misteriosa entità demoniaca. Il padre John ha votato la sua vita alla caccia di queste entità, sempre in cerca di quella che aveva ucciso la moglie. Ha cresciuto i due figli per farne due cacciatori, ma Sam rifiuta questa vita e parte per il college. 22 anni dopo la morte della madre, il padre scompare, e Sam dovrà unirsi a suo fratello maggiore Dean per ritrovarlo e riprendere la missione di cacciatori in un viaggio on the road lungo tutti gli Stati Uniti.

NOTE E CURIOSITÀ:
- Supernatural è girato prevalentemente in Canada e in California.
- La madre di Dean e Sam, Mary, muore il 2 novembre 1983, lo stesso giorno 22 anni dopo (nel 2005) in cui muore anche Jessica, la fidanzata di Sam.
- La macchina di Dean è una Chevy Impala del 1967, la targa è KAZ 2Y5. I fans del telefilm l'hanno soprannominata "Metallicar". Nel telefilm vengono utilizzate 5 Chevy Impala per girare le scene in auto.
- Supernatural non ha una sigla, ma solo un logo. Nella prima stagione il logo è percorso da fulmini, mentre nella seconda stagione prende fuoco e la "A" centrale si trasforma in un pentagramma.
- Jensen Ackles si era presentato al provino per la parte di Sam, ma quando Jared Padalecki fu scelto per quel ruolo a Jensen fu offerta la parte del fratello maggiore Dean. Jensen ha accettato con entusiasmo il ruolo di Dean, perché fin dalla prima lettura del copione l'aveva un trovato un personaggio molto divertente.
- L'idea originale che Eric Kripke aveva sviluppato per questo telefilm aveva come protagonista un reporter che indagava e scriveva sulle leggende metropolitane americane. Quando presentò l'idea alla rete CW aveva ancora questo in mente, ma non essendo convincente propose che i protagonisti fossero due fratelli in un viaggio on the road, questa proposta colpì immediatamente i dirigenti della rete e così partì il progetto per Supernatural.