Basata sulla popolare telenovela colombiana Yo soy Betty la Fea creata da Fernando Gaitán, Ugly Betty segue la vita quotidiana di Betty Suarez, una ragazza di origini latino-americane che vive nel Queens con la sua famiglia e nonostante il suo aspetto poco attraente e femminile, riesce a farsi strada nel mondo della moda diventando l'assistente personale dell’editore capo di MODE (il magazine della moda per eccellenza), Daniel Meade.
Bradford Meade magnate dell’editoria ha scelto personalmente Betty come assistente del figlio, non tanto per le sue qualità ma per evitare che Daniel (famoso per essere un donnaiolo) se la porti a letto.
Betty non avrà vita facile al MODE e scoprirà subito che nel mondo della moda l’apparenza è tutto, avrà difficoltà a fare nuove amicizie sul lavoro visto che i suoi colleghi cercheranno di sabotarla per farla andare via in tutti i modi.
Serie comica ma con un lato noir, infatti Bradford Meade nasconde un terribile segreto che verrà svelato nel corso della serie.