Webber si dimette da capo passando il testimone ad Owen e la Bailey ne rimane sconvolta, così Hunt cerca in tutti i modi di ingraziarsela non riuscendoci. È il giorno in cui gli specializzandi del quinto anno diventano chirurghi ognuno di loro avrà un'operazione, Kepner mostra loro l'orario per i laboratori chirurgici della settimana però i 5 fanno una scommessa chi opererà peggio farà il turno di tutta la settimana. Alex si toglie dall'intervento della Robbins per quello del capo più facile e meno rischioso scambiandolo con Jackson, la paziente di Cristina che doveva ricevere un intervento al cuore deve anche subire un'appendicectomia che la Altman la costringe ad eseguire, Kepner è costretta a fare da assistente ad Alex perché non trova nessuno per sostituirla e perde la sua operazione. Cristina e Teddy durante l'intervento non si ricordano la procedura che gli viene detta da un'infermiera. Jackson viene convinto dalla Robbins a far operare Sloane. Alex durante la sua operazione trova troppo tessuto morto, decide così di richiudere e lasciarlo quindi morire. Meredith conclude con successo la sua operazione pur non seguendo i consigli di Derek. La scommessa viene persa quindi da Avery che non ha nemmeno toccato il paziente. Meredith e Derek capiscono che per continuare a stare insieme non devono più lavorare assieme mentre Cristina e Owen riescono finalmente a parlare.