Vaughn e Jack cercano disperatamente un antidoto per salvare Sydney, in pericolo di vita dopo essersi infettata con un allucinogeno che le ha fatto perdere il senso della realtà. In preda alla paranoia, è diventata violenta, al punto da mettere a rischio la propria vita e quella di chi le sta intorno.
Sydney viene sottoposta ad alcuni test e si scopre che soffre di uno sbilanciamento dei livelli di melatonina.
Durante la notte, Sydney non riesce a dormire e comincia ad avere delle allucinazioni: il giorno dopo Sydney parla con Nadia dei suoi problemi di salute, ma le dice che adesso pare tutto a posto.
A Bucarest, Sydney ha l'allucinazione ricorrente di un ragno. Marshall chiama Jack e lo informa che il periodo di incubazione della droga è di alcuni giorni, come un virus, e nel frattempo la droga altera permanentemente il cervello. Jack dice a Vaughn che dovranno tenere sempre sotto controllo Sydney.
A Praga, Vaughn va nel laboratorio di Letuza in cerca dei suoi file. Sydney continua a temere sempre più che Jack possa ucciderla così come ha ucciso la madre Irina. Sydney chiede per precauzione che Jack la leghi, però immagina che Jack la confronti con Irina e riesce a liberarsi, prendendo il coltello del padre.
Vaughn trova intanto una fiala di antidoto e torna per vedere Sydney in lacrime su un immobile Jack. Sydney afferma di aver ucciso Jack, ma è una trappola: la donna ha una pistola con cui minaccia Vaughn, affermando che il loro rapporto è un gioco crudele a sue spese e che teme che Vaughn la tradirà nuovamente. Sydney spara contro Vaughn, ma la pistola non ha proiettili: comincia una lotta tra Sydney e Vaughn, Sydney colpisce Vaughn con un tubo, ma Jack si risveglia e sottomette Sydney con un tranquillante. Per precauzione Jack aveva tolto i proiettili dalla pistola. Vaughn somministra l'antidoto a Sydney.
Sydney e Vaughn si baciano nella sua camera d'ospedale. Sydney vede un ragno sul suo letto, ma Vaughn lo allontana e le dice che i ragni sono segnale di buona fortuna.