E’ iniziato un nuovo anno per i medici e gli specializzandi del Seattle Grace e sono cambiate molte cose: Meredith, Cristina, Alex e Izzie non sono più specializzandi ma ognuno di loro ha un gruppo di specializzandi da seguire; George ha deciso di ripetere l’anno da specializzando; Burke e Addison hanno dato le dimissioni; Callie è la responsabile degli specializzandi; Derek e Meredith non si vedono dal matrimonio di Cristina e Burke e la sorellastra di Meredith è una dei nuovi specializzandi; Ava/Rebecca è stata dimessa.

Lexie lega subito con George e si confidano a vicenda sui propri guai personali: lui è frustrato perché deve ripetere l’anno mentre i suoi amici sono andati avanti ed è in crisi per la situazione con Izzie, mentre Lexie non sa come comportarsi con Meredith anche perché fino alla morte della madre non sapeva neanche di avere una sorellastra.

Alex si occupa insieme a Callie di un paziente che deve essere operato a una rotula, ma più tardi Alex scoprirà che l’uomo ha una grave malattia che gli fa sentire fame in continuazione quindi mangia tutto ciò che trova; dopo aver mangiato anche delle forbici il paziente si sente male, Alex fa chiamare la Bailey per operarlo d’urgenza e questo scatena l’ira di Callie.

Cristina e Derek si occupano di un uomo il cui cranio si è staccato dalla spina dorsale e l’intervento è molto delicato perché l’uomo potrebbe morire da un momento all’altro; quando la moglie e i figli vanno a trovarlo prima che venga operato, Cristina resta colpita dal loro legame e capisce quanto gli manca Burke.

Meredith cerca di evitare Derek e resta senza parole quando Lexie le rivela di essere sua sorella, insieme a Mark e Derek si occupa di una donna incinta a cui è stato amputato un braccio e quando finalmente ritrovano l’arto glielo riattaccano, inoltre durante l’intervento George fa nascere il bambino e questo lo fa diventare popolare tra i nuovi specializzandi.

La Bailey è arrabbiata col primario perché non è stata nominata capo degli specializzandi, ma lui spiega che ha deciso così perché vuole che lei diventi un gran chirurgo. Callie non riesce a farsi rispettare dagli specializzandi e questo non piace molto a Webber.

Izzie è triste perché George è sparito dopo il matrimonio di Cristina, i suoi specializzandi sanno di Denny e pensano che sia una pazza incapace, non riesce a trovare un caso da seguire e si ritrova a salvare un cervo investito dal padre e il bambino che hanno riportato il braccio amputato. Di notte però George va a casa sua per dire che anche lui l’ama.

Alla fine della giornata Derek riesce finalmente a parlare con Meredith, lei conferma che tra loro è finita e dopo un bacio d’addio decidono di fare anche sesso d’addio. Cristina e Alex si ritrovano a parlare da soli, lui ammette che gli manca Ava/Rebecca e lei ammette che gli manca Burke. Inoltre forse Derek ha finalmente perdonato Mark.