Cristina decide di sbarazzarsi dei regali di nozze perché non vuole avere niente che le ricordi il matrimonio con Burke, ma purtroppo per lei la signora Burke si presenta in ospedale per parlare e lei cerca di evitarla tutto il giorno.

Meredith e Derek hanno deciso di essere solo amici di letto perché non sono in grado di avere una relazione vera e propria, però questo non va bene a lui visto che è innamorato e vorrebbe qualcosa di più.

Lexie cerca di socializzare con Meredith in tutti i modi e quando alla fine riesce a parlarle con calma, Meredith dice che non ha nessuna intenzione di conoscerla perché quando aveva 5 anni suo padre l’ha abbandonata per stare con Susan e lei e questo le ha causato problemi emotivi, infatti, l’abbandono del padre spiega perché lei non riesca ad avere una relazione stabile con Derek.

In ospedale arrivano le vittime di un’esplosione in un palazzo: una giovane coppia con un figlio, un anziano loro vicino e un amico della coppia; all’inizio l’incidente sembra causato da una semplice fuga di gas, ma poi Alex mentre si occupa del bambino gli sente addosso odore di droga e quando le analisi del sangue dimostrano che ha ragione, capisce che i genitori sono spacciatori e avevano un laboratorio in casa che ha causato l’esplosione.

Webber vuole recuperare il suo matrimonio e per farlo deve dimostrare alla moglie che ha imparato a delegare per avere più tempo da dedicarle, quando Alex lo informa sugli spacciatori lui delega tutto a Callie perché è il capo degli specializzandi; però Alex affronta il padre del bambino che lo picchia e scappa col bambino, così l’ospedale deve rispondere del rapimento di un bambino e questo manda su tutte le furie Webber che se la prende con Callie.

La dottoressa Bailey è ancora arrabbiata per non essere stata nominata capo degli specializzandi e inoltre Callie non cerca di aiutarla in nessun modo, così Alex le propone di sfogarsi sgridandolo per aver tentato di affrontare da solo uno spacciatore provocando la sparizione di un bambino e questo la fa sentire meglio.

Cristina si decide a parlare con la madre di Burke e la donna stranamente non la tratta male, dice che ha bisogno delle chiavi dell’appartamento per prendere alcune cose di Burke e Cristina le chiede di portare via anche gli ultimi regali della lista nozze.

Derek riesce a trovare il bambino scomparso e il padre, il piccolo è ridotto male perché ha inalato le droghe mentre i genitori le bruciavano e il suo organismo è molto danneggiato, mentre il padre viene arrestato.

George decide di lasciare Callie perché ama Izzie e non può continuare a mentire a sua moglie, Izzie però si sente in colpa nei confronti di Callie perché ha avuto una pessima giornata e ha paura di lei visto che è il suo capo, così chiede a George di non dire nulla e di allontanarsi da lei lentamente; alla fine della giornata George decide di dire la verità a Callie, ma lei ha già capito tutto e gli chiede di non dirglielo proprio quella sera.

Shepherd chiede aiuto a Sloan perché non riesce a chiudere definitivamente con Meredith, allora Mark prova ad aiutarlo dicendo a Meredith che Derek non potrà uscire con lei perché è impegnato con un’operazione, così lei decide di andare a casa sola ma all’ultimo momento Derek cambia idea e vanno via insieme.