Callie ha passato tutta la notte in silenzio dopo aver saputo del tradimento di George, poi finalmente di mattina si decide a parlare e dice che lo perdona perché hanno fatto delle promesse quando si sono sposati e vuole mantenerle, poi quando arriva in ospedale dice a Izzie che sa tutto e che vuole parlarle a mezzogiorno in sala mensa.

Derek chiede a Meredith di partire per il week-end e lei all’inizio rifiuta perché è una cosa da coppie, ma quando lui le propone 48 ore di sesso accetta e chiede ad Alex di sostituirla, lui accetta ma in cambio vuole che si occupi di Norman (il tirocinante vecchio) per tutto il giorno; lei e Norman si occupano delle dimissioni ma lui fa confusione con le cartelle e così dicono alla paziente sbagliata che sta per morire.

Cristina tratta molto male Lexie perché considera i tirocinanti inutili, però quando devono occuparsi di un ragazzino con problemi alla spina dorsale interviene Derek che prende le difese di Lexie e fa capire a Cristina che non deve trattarla male ma deve insegnarle le varie procedure, proprio come hanno fatto con lei quando era tirocinante.

In ospedale arriva la nipote del primario, Camilla (comparsa alla fine della seconda stagione), perché ha nuovamente il cancro ma non ha nessuna intenzione di curarsi perché è stufa di combattere inutilmente, vuole solo vivere fino in fondo il tempo che le rimane; Adele chiede a Richard di convincerla a curarsi ma lui purtroppo non ci riesce e lei si arrabbia, facendo capire che il loro rapporto è nuovamente compromesso.

Izzie è preoccupata perché pensa che Callie voglia picchiarla in mensa e tutto l’ospedale la pensa come lei, decide di confidarsi con Alex e quando dice cos’ha fatto lui reagisce molto male e la tratta male tutto il giorno; alla fine lei chiede perché è così arrabbiato e lui spiega che è deluso perché lei aveva detto di non essere pronta a stare con qualcuno dopo Denny e poi invece è andata a letto con George, che lui reputa una nullità.

Miranda, George e Callie si occupano di una ragazza con la caviglia rotta e gonfia perché è talmente fissata con la linea che è denutrita e sottopone il suo corpo a un eccessivo sforzo fisico per stare col suo fidanzato; i medici provano a farle capire che deve mangiare di più e fare meno sport ma purtroppo a causa della malnutrizione si sente male, così la operano d’urgenza ma il suo organismo è talmente debole che non riesce a sopravvivere.

La paziente a cui Norman ha detto che sta per morire si fa dimettere e va via disperata dall’ospedale, quando Sloan lo scopre rimprovera sia lui che Meredith e dice di trovarla assolutamente; Norman sparisce nel bel mezzo della crisi e ritrova la paziente convincendola a tornare con una scusa burocratica e così Meredith può dirle che hanno sbagliato, poi per fortuna l’avvocato del Seattle Grace la convince a non fare causa all’ospedale.

E’ quasi mezzogiorno e Izzie è già in caffetteria che si prepara al match con Callie mentre tutti scommettono su chi vincerà, quando arriva la Torres chiede di parlare ma quando si accorge che tutti sono lì per vedere la rissa va via abbattuta, poi lei e Izzie parlano in privato: Izzie si scusa ma Callie non ha nessuna intenzione di perdonarla. Dopo Callie si sfoga con il fidanzato della paziente morta per malnutrizione e George capisce che non lo perdonerà mai, così lei lo ammette e torna a casa sola.

Meredith dice a Derek che è pronta per partire perché ha trovato chi la sostituirà ma Shepherd non vuole più partire, lei pensa che Lexie gli abbia detto qualcosa di cattivo sul suo conto perché hanno socializzato tutto il giorno ma lui spiega che con la sorellastra ha parlato di ciò che vorrebbe per il loro rapporto: sposarla, avere figli e passare il resto della vita insieme; Meredith è senza parole e Derek lo capisce, dice che è disposto ad aspettarla finché non sarà pronta ma mentre aspetta potrebbe incontrare qualcuna che è già pronta a dargli ciò che vuole.

Alla fine della giornata Lexie ringrazia Cristina per averla aiutata durante un’operazione ma lei rimane impassibile come sempre; Izzie è sola nella sua stanza che piange e Alex le porta dei fazzolettini.