Shepherd e Webber ormai vivono come una vecchia coppia sposata, solo che Richard sfrutta Derek per fargli svolgere le sue faccende domestiche: cucina, lavanderia, ecc. e questo non piace molto al neurochirurgo.

Izzie e George finalmente riescono a fare sesso ma non rimangono soddisfatti, anzi pensano che sia stato pessimo e danno la colpa al nervosismo promettendosi di riprovare fino a quando lo faranno come la prima volta.

La dottoressa Hahn esclude Cristina da tutti suoi interventi dicendo che tra loro non c’è chimica e prendere Meredith come assistente perché sua madre era brava e vuole vedere di che pasta è fatta la figlia; Miranda consiglia a Cristina di guardarsi intorno e scegliere un altro settore per la specializzazione perché se non va d’accordo con la Hahn dovrà mollare cardiochirurgia. Mark è affascinato da Erika e crede di avere una cotta per lei.

Callie non riesce a gestire il ruolo di chirurgo con quello di capo degli specializzandi così chiede a Miranda di sostituirla al comando mentre lei opera tutto il giorno, dovrebbe essere un’eccezione vista la giornata piena di Callie ma poi la Bailey si ritrova a sostituirla e coprirla col capo per un paio di giorni, finché lui lo capisce.

Lexie cerca in tutti i modi di stabilire un rapporto con Meredith senza sembrare ossessiva ma la sorellastra non vuole saperne, inoltre proibisce ad Alex di portare Lexie a casa sua e alla fine lui decide di non vedere più la piccola Grey per non avere problemi.

Una donna porta la figlia in ospedale perché è caduta dalle scale ma dopo aver dato la bimba a Cristina sviene, dalla visita risulta un problema al cuore e la Hahn la opera d’urgenza mentre Lexie si occupa della figlia. La donna all’inizio sembra essersi stabilizzata ma poi ha una ricaduta e devono rioperarla in pessime condizioni, il marito è preoccupato per lei e non vuole sapere della bambina perché non ha intenzione di crescerla senza sua moglie.

Izzie si occupa di una paziente a cui Mark ha fatto un lifting, che è antipatica e dispotica, invece Alex si occupa di un uomo che dopo l’intervento non riesce ad andare di corpo e anche lui è intrattabile; Karev e la Stevens si rivolgono alla Bailey per sapere cosa fare e lei propone di far mettere i due pazienti nella stessa stanza così a furia di litigare tra loro si decideranno a lasciare l’ospedale.

George si occupa di un bambino che ingoia biglie per attirare l’attenzione dei genitori e farli smettere di litigare ma le biglie sono calamite e gli perforano gli organi interni, così George e la Bailey devono operarlo d’urgenza per salvarlo.

Derek passa la serata con Meredith dimenticandosi dell’impegno per cena preso col capo e così Webber entra all’improvviso nella roulotte e li vede a letto insieme; il giorno dopo Richard perché Shepherd gli ha dato buca, mentre Derek è arrabbiato perché lui lo usa come domestica, quando fanno pace riescono a trovare un accordo per vivere civilmente.

La dottoressa Hahn fa di tutto per salvare la donna malata di cuore ma non c’è più niente da fare e la paziente muore sotto i ferri, quando lo comunicano al marito lui va via lasciando la bambina poi torna e decide di prendersi cura di lei.

Richard scopre che Miranda sta coprendo Callie senza prendersi i meriti e così toglie l’incarico alla Torres per darlo a lei e questo la commuove perché finalmente il capo si è reso conto delle sue potenzialità.

Alla fine del turno Lexie prova nuovamente a stabilire un rapporto con Meredith ma lei non reagisce, poi si ritrovano al bar di Joe e Meredith dice ad Alex di riaccompagnare a casa sua sorella perché si sente in colpa ed è preoccupata per lei; quando arrivano a casa esce il signor Grey ubriaco che vuole guidare per andare a comprare altro Scotch ma Alex lo ferma e Lexie mortificata gli chiede di non dire nulla a Meredith.

George e Izzie continuano a fare sesso per ritrovare la scintilla che li ha fatti innamorare quando hanno fatto sesso ubriachi ma non ci riescono e lei capisce che tra loro non c’è chimica.

Meredith passa la notte con Derek anziché andare via come fa sempre; Mark prova a conquistare Erika ma lei dice di non essere minimamente attratta da lui; Cristina ridipinge l’appartamento così adesso sarà definitivamente suo e non più di Burke.