Addison torna al Seattle Grace per un intervento molto delicato, all’inizio crede che sia tutto come sempre ma poi scopre che sono cambiate tante cose e capisce che ha fatto bene ad andarsene.

Il caso per cui è tornata riguarda una donna incinta il cui figlio ha il cuore all’esterno del petto, quindi lei dovrà farlo nascere poi la Hahn rimetterà il cuore dentro il bambino e chiuderanno il torace con un lembo di pelle creato da Sloan in laboratorio.

Meredith e Derek devono eseguire il primo test per la sperimentazione che lei ha studiato e il primo volontario è Phillip (il paziente a cui hanno diagnosticato un tumore al cervello incurabile nell’episodio precedente), ma visto che le sue condizioni peggiorano molto rapidamente dovranno operarlo in giornata con un alto rischio di mortalità e Derek teme che Meredith si faccia troppe aspettative per un intervento così rischioso.

Cristina cerca in tutti i modi di lavorare con la dottoressa Hahn ma viene sempre ignorata e così decide di sfruttare la sua amicizia con Callie per essere inserita nell’intervento sul bambino.

Rebecca Pope si presenta in ospedale per dire ad Alex che è incinta ma lui all’inizio non vuole assumersi le sue responsabilità e la tratta male, poi però cambia idea non sapendo che Izzie ha fatto gli esami a Rebecca e non è risultata incinta.

George sta socializzando con gli altri specializzandi trascurando la sua amicizia con Izzie, lei allora cerca di unirsi al suo gruppo ma gli specializzandi non la vogliono perché è il loro capo e così George è costretto a spiegarle la situazione, anche se ammette di sentire la sua mancanza.

Izzie si occupa di una donna sieropositiva rimasta incinta per sbaglio, all’inizio lei e il ragazzo vogliono abortire, poi però Izzie prende coraggio grazie a Addison e spiega alla coppia che, anche se la madre è malata il figlio ha il 98% di possibilità di nascere sano e loro cambiano idea.

Nonostante i rischi il parto e il successivo intervento al bambino col cuore fuori vanno a buon fine, mentre la sperimentazione su Phillip Robinson fallisce e lui muore.

Addison trova singolare l’amicizia tra Callie e Erika, infatti, loro due sembrano una coppia di fidanzate e non due semplici amiche; Callie allora decide di flirtare con Mark per far capire alla Hahn che non è lesbica e Addison studia attentamente la reazione di Erika.

Cristina non capisce perché la dottoressa Hahn sia così ostile nei suoi confronti e decide di affrontarla, Erika spiega che lei è già molto brava ma lei non ha nessuna intenzione di lodarla come se fosse una bambina, poi in privato ammette di essere così severa con la Young perché le ricorda lei quando era giovane.

Addison cerca di parlare con Miranda perché capisce che è triste, lei dice che il marito l’ha lasciata e che è distrutta ma non riesce a parlarne; prima di andare via Addison rimprovera Meredith per aver lasciato Derek e per avere sprecato così la sua occasione dopo averglielo portato via.