Addison arriva al Seattle Grace in ambulanza con suo fratello Archer in barella e Naomi, la situazione del fratello è molto grave perché ha dei parassiti nel cervello e tutti vogliono convincerlo a farsi operare da Derek per rimuoverli.

Izzie prepara un gioco a tappe per i tirocinanti in modo che ritrovino l'interesse per la medicina, all'inizio non sono molto contenti ma poi si lasciano coinvolgere dalle prove, anche se Sadie ha qualche difficoltà.

Cristina e Hunt si occupano del padre dell'ex fidanzata di Owen, Michael disprezza l'ex soldato perché ruppe il fidanzamento con la figlia mandandole un'e-mail, inoltre ha un tumore al colon ma non vuole che i familiari lo sappiano.

Alex si occupa di Jen, la donna incinta con un aneurisma che ha investito il marito per sbaglio, la paziente non vede l'ora di essere operata perché ha paura di morire da un momento all'altro e quando Alex spiega che il suo intervento è stato rimandato a causa di un'emergenza, sia lei che il marito si lamentano.

Archer non può essere operato perché le cisti nel suo cervello si sono moltiplicate e l'intervento è troppo rischioso, Addison convince Derek a tentare ugualmente perché ha fiducia nelle sue capacità e non è disposta a perdere il fratello.

L'ex marito di Naomi, Sam, si presenta in ospedale per darle supporto e Miranda trova la cosa molto strana poiché non stanno più insieme.

Lexie vince la gara dei tirocinanti e come premio potrà tenere l'aspiratore durante l'intervento di Shepherd a Jen; purtroppo la gara mette in luce anche le tante lacune di Sadie in campo medico e questo fa preoccupare Meredith e George perché la sua ignoranza può mettere in pericolo vite umane e la tirocinante decide di dire la verità al capo.

Le condizioni di Michael peggiorano ed è necessario un intervento che non può essere nascosto alla figlia, così Owen dovrà affrontarla e dirle anche la verità sulla malattia del padre.

Derek opera il fratello di Addison e l'intervento riesce nonostante qualche complicazione, poi però quando opera Jen commette un errore ma porta comunque a buon fine anche la seconda operazione.

Cristina evita di parlare con Hunt tutto il giorno, poi di sera lui si confida con lei parlando un po' del suo passato, inoltre rivela di non aver detto a sua madre di essere tornato a casa: ogni settimana finge di chiamarla dall'Iraq perché crede che rimarrebbe delusa sapendo che il figlio è stato congedato.

Alex nota dei comportamenti strani in Izzie, per esempio non vede oggetti che ha davanti e le chiede se va tutto bene, ma lei minimizza.

Di notte Derek, Addison, Naomi, Sam e Mark vanno al bar di Joe a festeggiare l'impresa medica di Shepherd e a ricordare i vecchi tempi in cui lui e Addison si amavano, Mark rivela a Montgomery che ha una relazione segreta con Lexie e che prova qualcosa di forte per la piccola Grey, ma ha paura di dirlo al suo migliore amico, poi dice anche che Derek vuole chiedere a Meredith di sposarlo con l'anello di sua madre; quando Addy chiede spiegazioni all'ex marito sull'anello, lui riceve una chiamata e corre via dal bar.