La situazione di Jen, la donna incinta operata da Derek, non è buona e lui ha passato gli ultimi tre giorni a monitorarla personalmente facendole fare ogni tipo di esame per capire cosa non va e visto che il figlio potrebbe risentire delle complicazioni chiede a Addison di restare per aiutarlo.

Un'ex paziente della clinica Duquette a cui era stato diagnosticato un cancro si presenta da Izzie per dirle che avevano sbagliato la sua diagnosi e che lei è solo anemica, la dottoressa ricorda la donna e capisce che Sadie scambiò le sue analisi del sangue con quelle della paziente, quindi probabilmente lei ha il cancro.

Callie cura un uomo caduto dalle scale dopo aver fatto un intervento di routine al Seattle Grace e chiama Cristina e Owen per un consulto, pare che il paziente sia stato operato dalla dottoressa Margaret Campbell: il primo chirurgo donna dell'ospedale, un'istituzione che però alla sua età continua a operare ogni tanto con tecniche obsolete e rischiose; Cristina la prende in giro con i colleghi non accorgendosi che la dottoressa è proprio dietro di lei e che quindi sente tutte le sue critiche.

Miranda sta preparando tutti i moduli per specializzarsi in chirurgia pediatrica e si procura lettere di raccomandazione da vari colleghi, anche se sa che la più importante è quella di Webber e quindi cerca di sollecitarlo.

Mark continua a corteggiare Lexie ma lei è irremovibile sul suo ultimatum: finché lui non renderà pubblica la loro relazione, lei lo terrà alla larga e così Sloan cerca il momento e le parole giuste per dirlo a Derek.

Shepherd propone un intervento a Jen per sistemare l'errore fatto con il primo intervento, perché questo potrebbe nuocere al bambino Addison, monitorerà la sua salute; l'operazione si svolge sul filo del rasoio e Derek mette a rischio la vita della paziente e del figlio.

Izzie si fa visitare nel reparto di dermatologia perché trova un neo sospetto, la dottoressa che la cura dice che magari è solo paranoia ma più tardi le comunica una brutta notizia.

Callie prova a farsi avanti con Arizona ma ottiene un due di picche perché la pediatra sa che ha avuto solo una relazione omosessuale (quella con Erica Hahn) e quindi è ancora nella fase di sperimentazione, ma lei vuole una storia seria e non un'avventura.

I dottori spiegano al paziente della Campbell che a causa di un errore commesso dalla dottoressa è necessario un altro intervento e lui chiede di essere operato nuovamente da lei perché si fida, questo irrita Cristina che viene scelta per assistere Margaret insieme a Owen.

Le condizioni di Jen peggiorano nuovamente e Derek tenta l'ennesimo intervento per aiutarla, stavolta però non c'è più niente da fare e Addison decide di salvare almeno il bambino ma viene fermata da Shepherd perché il parto farebbe morire la paziente e lui vuole tentare una soluzione estrema per farla vivere; ormai il neurochirurgo ha perso la ragione e visto che non vuole farsi da parte Montgomery fa chiamare Richard che dà il consenso al parto e ordina a Derek di fermarsi.

Durante l'operazione la Campbell sfotte e rimprovera Cristina, poi, però Hunt fa capire a Margaret che è difficile capire quando è arrivato il momento di farsi da parte e lei poi dice a Cristina che andrà in pensione anche se è una decisione molto sofferta.

Alex e Meredith vanno dal marito di Jen per dirgli che hanno fatto il possibile per salvarla ma purtroppo è morta, l'uomo è sconvolto e non capisce come sia potuto accadere perché fino a poco tempo fa era stabile.

Derek è sconvolto per la morte della paziente e Mark sceglie il momento sbagliato per dirgli della relazione con Lexie, Shepherd gli da un pugno poi la cosa degenera in una rissa tra i due chirurghi nel bel mezzo dell'ospedale.

Miranda scopre che Webber le ha dato una lettera di raccomandazione prestampata e si offende perché pensava di contare di più per lui, quando va a lamentarsi Richard le spiega che è offeso per la sua scelta di passare a pediatria perché ha sprecato tanto tempo a insegnarle tutto quello che sa; mentre discutono, vedono la rissa e vanno subito a vedere.

Owen separa Mark e Derek che sono ridotti piuttosto male, Meredith si occupa del suo ragazzo, anche se vorrebbe farlo Addison e Callie, si occupa di Mark, lasciandolo poi nelle mani di Lexie che è triste ma felice al tempo stesso.

Izzie decide di sottoporre il suo caso ai tirocinanti, senza però rivelare che la paziente X in realtà è proprio lei, per scoprire cos'ha senza farlo sapere ad Alex o ai suoi amici e colleghi.