Cristina studia il caso di Izzie e fa di tutto per procurarle un appuntamento con il miglior oncologo dello stato ma lei non vuole essere curata perché come chirurgo ha visto tanti interventi finiti male.

Derek è ancora nella fase depressiva e non vede Meredith da circa una settimana perché lei non si è più presentata dopo la scenata e lui non l'ha cercata.

Sloan effettuerà un trapianto di faccia e i medici dell'ospedale sono curiosi e ansiosi di partecipare perché si tratta di un'operazione eseguita poche volte al mondo, Mark sceglie Lexie per essere assistito e questo scatena l'invidia dei colleghi che iniziano a spettegolare sulla loro relazione.

La Bailey assegna a Cristina il suo primo intervento in solitaria ma lei è troppo preoccupata per Izzie per essere felice e concentrarsi sull'operazione.

La Bailey è preoccupata per il capo e così manda Callie da Derek per convincerlo a tornare, visto che la Torres non torna convince Hunt ad andare a prendere sia lei che Shepherd, ma quando nemmeno lui torna si preoccupa e dice tutto a Webber; quando Richard arriva al terreno di Derek, trova lui, Callie e Owen seduti a bere birra depressi, sgrida Shepherd per convincerlo a tornare in sé ottenendo solo urla ma decide ugualmente di stargli vicino come amico.

Dave Young, il paziente che subirà il trapianto di faccia, ha il volto sfigurato per colpa di un incidente automobilistico avvenuto molti anni fa, da allora ha subito svariati interventi e ha conosciuto delle persone in chat che si sono offerte di aiutarlo nella fase post operatoria solo che si presentano in ospedale prima dell'intervento e lui li caccia perché non vuole che vedano il suo viso prima che sia sistemato.

Tre tirocinanti si comportano in modo strano e presentano delle ferite, Meredith e George decidono di starne fuori per rimanere professionali ma Miranda li rimprovera perché è compito loro occuparsi dei tirocinanti e dei relativi problemi.

Prima di iniziare a operare Cristina dice ad Alex e alla Bailey che Izzie ha il cancro perché non riesce a sopportare il peso da sola, loro lo dicono a George e Meredith e insieme si prendono cura di Izzie.

Dave si pente di aver cacciato i suoi amici e con l'aiuto dei medici li fa tornare per scusarsi, loro dicono che non deve vergognarsi del suo aspetto fisico e che gli vogliono bene indipendentemente dall'esito dell'intervento.

Dopo l'operazione Lexie bacia Mark davanti a tutti, dice che gli altri pensano che lei faccia carriera solo perché va a letto con lui ma non le importa perché sa che la loro è molto più di quello e loro non possono capirlo.

Meredith si presenta da Derek dopo essere stata chiamata e gli parla della situazione dell'amica perché è molto grave e lui è una delle poche persone che potrebbero salvarla, vuole che torni a fare il chirurgo perché non può buttare via tutto il suo talento.