Derek ha trovato un modo per rimuovere il tumore di Izzie ma è un'operazione rischiosa che potrebbe farle perdere la memoria e per questo motivo la dottoressa Swender sconsiglia l'intervento e propone di andare avanti con la terapia.

Un tenente dell'esercito si presenta da Hunt per risolvere un problema alla gamba, fisicamente Callie non nota nulla ma il ragazzo dice di non poter più camminare, correre o comunque usare l'arto e chiede che venga amputato così potrà mettere una protesi e tornare nell'esercito ma la Torres è contraria.

La dottoressa Swender espone a Cristina il caso di una paziente che segue da molto tempo, Allison è nelle stesse condizioni di Izzie e i vari interventi subiti non hanno eliminato il cancro mentre la sua terapia in tre mesi ha fatto sparire le metastasi, alla Yang questa sembra una valida alternativa all'intervento e ne parla con Meredith.

Arizona propone a Miranda di assisterla in un'operazione dall'esito sicuramente positivo ma Webber le propone di usare un nuovo robot chirurgico distraendola dalla pediatria e facendole sentire la mancanza della chirurgia generale.

Shepherd e la Swender decidono di fare un test a Izzie per mostrare quali danni potrebbe riscontrare dopo l'intervento, durante il test Izzie non solo perde la memoria ma non ricorda neanche come si parla e questo spaventa Meredith che prendendola in disparte le ordina di non fare l'intervento perché ha troppo da perdere.

Callie è fermamente contraria all'amputazione volontaria ma alla fine il tenente riesce a convincerla e lei asseconda la sua richiesta sentendosi in colpa. George rimane colpito dal discorso del tenente perché anche lui ha una famiglia che non lo capisce e crede che nell'esercito potrà trovare una vera "famiglia" e così decide di arruolarsi.

Izzie parla con la paziente della dottoressa Swender che la convince a non operarsi perché la terapia ha dato risultati positivi a differenza delle operazioni subite; quando Alex scopre che sua moglie non vuole operarsi si arrabbia perché non crede che la terapia possa salvarla e ha paura di perderla.

Quando Derek scopre che Izzie non vuole essere operata si arrabbia con Cristina perché pensa che sia stata lei a convincerla ma Meredith ammette di averle fatto cambiare idea e quindi dovrebbe prendersela con lei, Shepherd la rimprovera e le ordina di riparlare con Izzie per farle accettare l'intervento.

Mentre parla con Izzie, Allison si sente male e viene operata d'urgenza; purtroppo il cancro è ricomparso e ha danneggiato gravemente il suo organismo, i medici non possono fare molto e la donna esce dalla sala operatoria in stato vegetativo permanente.

Izzie dice a Derek che può operarla ma firmerà il modulo di non rianimazione perché non vuole finire come Allison, Karev è contrario e le chiede di ripensarci perché altrimenti manderà all'aria la sua carriera pur di salvarla contro la sua volontà ma Izzie è irremovibile.

Cristina convince Owen ad andare a trovare sua madre per dirle che è tornato dall'Iraq e lo accompagna per dargli sostegno morale.

Meredith riflette sulla situazione di Izzie e si rende conto che la vita è troppo breve e può cambiare all'improvviso, così chiede a Derek di sposarla il giorno seguente perché non vuole aspettare ancora.

Callie e la dottoressa Swender sono tristi per le rispettive giornate lavorative e Miranda decide di risollevare il loro morale portandole a vedere il bambino operato da Arizona e la gioia che c'è quando si salva un paziente.