Izzie sta ancora dormendo dopo l'intervento e i suoi amici sono tutti nella sua stanza aspettando che si svegli ma devono iniziare i turni in ospedale e quindi la lasciano con Alex.

Cristina vede George e Owen che si abbracciano e dopo chiede spiegazioni ad Hunt che però non dice nulla riguardo alla decisione di O'Malley, è felice perché finalmente è riuscito a dormire e il merito è suo perché l'ha accompagnato dalla madre.

Prima di entrare in sala operatoria George dice alla Bailey che si è arruolato e che prenderà servizio il giorno dopo, la notizia lascia la dottoressa sconvolta e arrabbiata.

Izzie si sveglia e Shepherd controlla le sue condizioni per vedere se va tutto bene ma la ragazza ripete le stesse domande ogni cinque minuti perché ha una perdita di memoria a breve termine; Derek dice che potrebbe essere causato dall'anestesia ma Alex ha paura che il neurochirurgo abbia fatto danni durante l'intervento.

In ospedale arrivano due pazienti: Amanda, una ragazza ferita a un braccio e uno sconosciuto che le ha salvato la vita gettandosi contro un autobus per scansarla; l'autista dell'autobus non si è accorto subito di averlo investito e quindi l'uomo è ridotto molto male e potrebbe morire da un momento all'altro.

Miranda rimprovera Owen per aver convinto George ad arruolarsi ma lui dice di avergli insegnato solo sul campo medico e quindi non c'entra nulla con la decisione, lei però lo considera responsabile e vuole che sistemi la cosa; dopo Callie va dalla Bailey e insieme organizzano un piano per far cambiare idea a George quando avrà finito di operare.

Alex è preoccupato per le condizioni di Izzie e cerca in tutti i modi di far migliorare la sua memoria diventando anche un po' oppressivo.

Meredith dice a Cristina che deve andare in municipio con Derek per sposarsi, l'amica è contenta per lei e le dà alcune cose per il matrimonio, mentre parlano Cristina capisce che la terapia ha cambiato la sua amica e si convince che anche Owen possa essere cambiato in positivo.

Arizona trova ammirevole il fatto che O'Malley si sia arruolato e Callie si arrabbia perché lo considera troppo buono e indifeso per andare in guerra, Arizona spiega a Callie che suo fratello è morto sul campo perché non c'erano abbastanza dottori ed è per questo motivo che è orgogliosa di George.

Izzie chiede ad Alex di sfogarsi perché è troppo nervoso e tanto lei dimenticherà tutto dopo cinque minuti, lui dice cose molto cattive che più tardi lei riferirà a Cristina e quindi capiscono che la memoria sta tornando lentamente.

Tra la situazione della Stevens e lo sconosciuto dell'autobus, Derek e Meredith non hanno tempo per andare in municipio e così lui decide di scrivere i loro voti su un foglio, di firmarli e di appenderli all'armadietto, così possono considerarsi sposati in un attimo.

Lo sconosciuto sta peggiorando e deve essere operato subito, mentre Meredith lo sta preparando per l'intervento lui cerca di scrivere qualcosa nella sua mano, riesce a scrivere i numeri 0 0 7, Meredith all'inizio è confusa ma poi capisce che 007 è il soprannome di George e quindi corre dai colleghi a dire che lo sconosciuto è O'Malley.

Cristina rimprovera Alex per la sfuriata fatta alla moglie e lui corre ad abbracciare Izzie perché sta guarendo e si scusa per le parole dette prima; mentre si abbracciano lei collassa e Karev cerca di rianimarla, i medici stanno fermi perché ha firmato il modulo di non rianimazione ma alla fine decidono di ignorarlo e di provare a salvarla.

Le condizioni di George sono molto critiche e durante l'intervento va in arresto cardiaco; Izzie e George sono in fin di via e l'episodio si chiude con loro che si incontrano in ospedale: lei indossa l'abito che aveva quando è morto Denny Duquette e lui ha una divisa militare.