E' il giorno del matrimonio di Derek e Meredith ma Izzie è l'unica entusiasta mentre gli altri pensano alle solite cose quotidiane.

Callie fa gli straordinari in ospedale per guadagnare più soldi ora che il padre l'ha ripudiata e ha chiuso il suo conto in banca; sembra una giornata tranquilla ma all'improvviso arrivano ambulanze con le vittime di un incidente stradale, si tratta di un gruppo di studenti che sono stati travolti da un camion mentre andavano alla loro laurea.

Izzie ha nuovamente allucinazioni con Denny e lo comunica subito a Shepherd e alla Bailey per fare dei controlli, all'inizio non compare nulla dalla risonanza ma poi Derek ha un'idea e riesce a trovare il tumore che le provoca le allucinazioni solo che è troppo piccolo per essere asportato.

Cristina chiede a Owen come vanno le sedute dalla psichiatra e lui dice che stanno facendo progressi, inoltre la dottoressa Wyatt crede che il ventilatore della stanza da letto di Cristina abbia scatenato l'istinto omicida di Hunt perché gli ha ricordato le pale degli elicotteri militari.

Webber comunica a Meredith che Derek le ha regalato un'operazione in solitaria per le nozze, solo che sia lui che Mark supervisionano l'intervento infastidendo un po' la futura sposa, l'intervento va bene e Richard si congratula con Meredith e dice che anche sua madre sarebbe fiera di lei.

George aiuta Callie e Hunt al pronto soccorso ma non riesce a salvare i laureandi di cui si occupa e la cosa lo sconvolge; Cristina riesce a stabilizzarne uno ma quando il ragazzo vede la fidanzata morta ha una crisi e muore; per fortuna la paziente di cui si occupano Alex e Owen si salva ma è triste perché ha perso tutti i suoi amici.

Arizona è arrabbiata con Calie perché la sera prima hanno cenato in un ristorante di lusso e dopo avrebbero dovuto passare la notte insieme ma la Torres è stata zitta per quasi tutto il pasto e poi è andata in ospedale anziché tornare a casa con lei; Callie cerca di evitare l'argomento tutto il giorno peggiorando la situazione e alla fine dice di essere andata in crisi perché non poteva permettersi la cena in un ristorante del genere ora che non ha più soldi, Arizona però la tranquillizza dicendo che l'unica cosa che vuole è passare del tempo con lei indipendentemente dal cibo.

Derek parla a Meredith della situazione della Stevens e insieme decidono di regalare il loro matrimonio a lei e Alex; Izzie è felicissima ma alla fine della giornata è molto provata, inoltre è triste perché continua a perdere i capelli ma Alex la rassicura dicendo che sarà splendida anche da pelata.

Alla fine della giornata gli sposi brindano nella stanza di Izzie in ospedale, Derek e Meredith invece festeggiano il mancato matrimonio a casa; Callie e Arizona passano la notte insieme e Cristina stacca il ventilatore dal soffitto.