Una vecchia amica di Meredith si presenta a casa sua dopo tanto tempo rendendo gelosa Cristina e curioso Derek, dopo la scuola di medicina Sadie ha preferito lavorare in obitorio ma visto che si annoiava è entrata a far parte del programma di chirurgia del Seattle Grace.

La dottoressa Hahn si è licenziata e sembra sparita nel nulla senza neanche salutare Callie per l’ultima volta, Webber vorrebbe sostituirla con la dottoressa Dixon, un ottimo chirurgo ma una donna molto strana e chiede alla Bailey di “coccolarla” per convincerla a lavorare nel loro ospedale.

Hunt, Shepherd, Sloan, Callie, Cristina e Meredith si occupano di un senzatetto finito per sbaglio nel macinatore del camion della spazzatura, l’uomo è ridotto molto male e oltre a rischiare la vita potrebbe anche non camminare più; il paziente non vuole essere curato perché non potrebbe vivere senza poter camminare autonomamente ma mentre Owen rispetta la sua decisione, gli altri dottori non sono d’accordo e cercano di convincerlo a farsi operare.

I tirocinanti continuano a esercitarsi segretamente sulle suture ma Cristina nota molti cerotti nelle braccia di Lexie e la piccola Grey vorrebbe che interrompessero le esercitazioni clandestine per un po’ di tempo per non destare sospetti, Sadie invece convince tutti a continuare per fare pratica.

Izzie continua a vedere Denny Duquette ovunque e questo la mette a disagio, il paziente della dottoressa Dixon che deve assistere insieme ad Alex è un indiano che ha subito un trapianto parziale di cuore anni fa e da allora vede lo spirito del donatore che lo perseguita, quindi vuole farsi togliere il cuore aggiunto per essere collegato a una macchina; Izzie è molto incuriosita dalla storia del paziente e gli parla di Denny per sapere come farlo sparire per sempre, l’indiano dice che deve bruciare tutto quello che ha di lui.

La dottoressa Torres dovrà ricostruire quasi completamente le ossa del senzatetto con protesi di titanio mentre gli altri si occuperanno di tenerlo in vita, Mark invita Lexie a prendere parte all’operazione e Meredith crede che stia flirtando con lei così chiede a Derek di dire a Mark di stare alla larga dalla piccola Grey.

Miranda cerca di assecondare le esigenze della dottoressa Dixon ma non è affatto facile perché la donna è alquanto strana e si accorge che la stanno trattando come se fosse una povera pazza.

Il senzatetto muore durante l’intervento e Callie si arrabbia con tutti perché lei ha svolto il suo compito mentre gli altri non l’hanno tenuto in vita, ma in realtà si sta sfogando perché Erika se n’è andata senza dirle nulla.

Cristina capisce che Lexie si sta esercitando sulle suture e sgrida lei e gli altri specializzandi intimandoli a smettere subito, poi va al bar con Mark e Callie a bere qualcosa e lì vede Hunt molto triste; quando lui esce lo segue per parlare ma lui le urla contro e poi la bacia.

Izzie decide di bruciare il maglione che fece per Denny ma non trova il coraggio per farlo, Alex capisce che sta male e si offre di farlo al suo posto.