Derek è ancora sconvolto per la morte della paziente e passa le giornate sul divano di Meredith, inoltre il marito della paziente gli ha fatto causa e gli avvocati del Seattle Grace gli hanno detto il suo tasso di morte come chirurgo mostrandogli le cartelle dei pazienti che ha salvato e di quelli che ha ucciso.

Izzie continua a monopolizzare i tirocinanti per scoprire che malattia ha e i suoi colleghi non capiscono come possa divertirsi a insegnare piuttosto che a operare, anche se George vorrebbe parlare con lei della famosa "Paziente X".

L'assenza di Shepherd manda nel caos la tabella operatoria e Webber è molto irritato così Mark decide di operare, anche se la mano gli fa ancora male dopo la rissa con Derek; a risentire del malumore del capo è anche Miranda che viene ignorata per aver scelto di specializzarsi in chirurgia pediatrica.

Hunt, la Robbins e Karev si occupano di una ragazza di 17 anni che arriva all'ospedale con le convulsioni, all'inizio pensano che si tratti di semplice epilessia anche perché Beth viene curata da circa sei anni per quella malattia, però Alex crede che si tratti di un problema cardiologico.

La Bailey, Cristina e Meredith seguono il caso di tre fratelli, Tricia Meg e Mike, che hanno deciso di farsi asportare lo stomaco perché quasi tutti i loro parenti sono morti di cancro e loro hanno alte possibilità di avere lo stesso tumore, la sorella maggiore ha spinto gli altri due a operarsi prima che sia troppo tardi ma gli altri due non sono convinti perché dopo l'intervento la loro vita cambierà radicalmente.

I tirocinanti dopo varie teorie elaborano una diagnosi plausibile per la paziente X, si tratta di un cancro esteso a vari organi che ne causerà la morte in cinque mesi al massimo, loro sono contenti perché pensano di aver vinto una gara ma lei è triste perché ha il 5% di possibilità di vivere.

Miranda chiama la moglie di Richard per fare da mediatrice nella loro lite, Adele prima sgrida il marito e gli ordina di chiedere scusa alla collega, poi però sgrida anche la Bailey perché ha fatto la spia.

Karev sottopone la sua teoria e l'eventuale cura a Owen e Arizona ma mentre uno gli dà fiducia, l'altra è contraria perché si tratta di una procedura pericolosa e se lui si sbaglia Beth muore; il test in sala operatoria conferma la diagnosi di Alex e grazie a un peacemaker la vita della ragazza sarà più normale, i colleghi si congratulano con lui e dicono che se controllerà meglio il carattere potrà fare strada.

Operando Tricia i medici trovano il tumore allo stomaco ma per fortuna è al primo stadio e quindi la rimozione dello stomaco e la chemio potranno salvarla, quando Meg lo scopre chiede di essere operata immediatamente mentre Mike rifiuta l'intervento per non rinunciare alla sua vita.

Webber parla con Meredith della situazione di Derek, le chiede aiuto per farlo ragionare e tornare al lavoro e dice anche che prima del caso di Jen lui aveva intenzione di sposarla, così Meredith va al terreno in cui Derek ha la roulotte per cercare di fargli cambiare idea ma ottiene solo insulti.

Izzie decide di confidarsi con Cristina perché è la più fredda di tutti e quindi capace di reggere meglio la notizia, Cristina la porta nella sala con i condotti di aerazione in cui la portò Hunt e Izzie le parla del cancro.

Callie evita Arizona per tutta la giornata dopo averle rovinato un appuntamento, alla fine del turno però si incontrano in ospedale, la Robbins le chiede di uscire insieme e lei accetta.