A Seattle sta arrivando il Natale. L'episodio si apre con Derek che si prepara per una giornata di pesca insieme a Cristina che, una volta in mezzo al lago, non smette di parlare nonostante Derek le dica continuamente che in quel modo spaventa i pesci. Alla fine però la Yang riuscirà a pescare una bella trota e, sotto l'incredulità dei pescatori al molo, scoppia a piangere mentre, con il pesce in braccio, cercano di farle una foto. Intanto in ospedale Meredith e Owen hanno una lite mentre cercano di salvare un paziente in sala operatoria, in quanto Meredith sostiene che Owen non stia aiutando Cristina per farla tornare al lavoro. La Bailey mette Avery, Lexie e Kepner in competizione: chi troverà una cura per le fistole potrà asportare una colecisti con un nuovo metodo. La competizione tra specializzandi viene vinta da Avery che così ottiene l'intervento, alle spese di April e Lexie. L'episodio si chiude con delle novità riguardanti Lexie, che bacia Mark al bar di Joe, mentre Teddy Altman decide inaspettatamente di sposare un paziente affetto da tumore, non coperto dall'assicurazione medica, per potergli salvare la vita. L'ultima scena vede l'atteso ritorno di Arizona, che bussa alla porta di Callie chiedendole perdono, ma le viene sbattuta la porta in faccia.