George muore sul tavolo operatorio e presto la notizia si diffonde in tutto l'ospedale provocando sconforto tra amici e colleghi, invece Izzie si riprende e deve affrontare la morte del suo migliore amico perché Callie vuole che sia lei a decidere se donare o no i suoi organi.

Nonostante il lutto, il lavoro non si ferma e i medici devono occuparsi di una ragazza con le braccia tagliate dall'elica di una barca e di un ragazzo con dolori inspiegabili.

Il consiglio di amministrazione dell'ospedale vuole togliere l'incarico di primario a Webber per mettere Derek, lui chiede tempo per rifletterci ma in realtà vuole solo dare tempo a Richard per organizzarsi e tenere il posto.

Ognuno reagisce in modo diverso alla morte di George, c'è chi si dispera e passa tutti i giorni davanti all'ospedale come la ragazza che ha salvato dall'autobus, chi è triste e non riesce a farsene una ragione e chi cerca di ignorare la cosa.

Hunt procede con la terapia psichiatrica e nonostante abbia fatto molti progressi non può ancora fare sesso con Cristina perché questo lo distoglierebbe dalla guarigione.

Callie chiede di avere finalmente il posto di primario di ortopedia visto che ufficiosamente manda avanti il reparto da molto tempo, ma al rifiuto di Webber fa una scenata e si licenzia per lavorare al Mercy West dove invece ottiene l'incarico desiderato; quando Mark va a consolarla nota che l'appartamento di fronte è libero e decide di trasferirsi lì.

Clara, la ragazza a cui hanno riattaccato le braccia tagliate dall'elica, è triste per la sua condizione e dice che avrebbe preferito morire, inoltre si ostina a non voler avvisare la madre e trascorre la lunga degenza da sola con Lexie.

Meredith e Derek vivono la luna di miele dopo essersi sposati con il post-it e Shepherd dà le chiavi della sua roulotte ad Alex e Izzie per mandarli via e avere un po' di privacy.