Il signor Clark risparmia April, e Meredith e Cristina intervengono subito per salvare Derek, dopo aver visto la scena da lontano, ma ha bisogno di un intervento. Intanto l'uomo trova Lexie, un'altra delle persone "che voleva vedere" perché ha staccato la spina a sua moglie: quando sta per spararle, viene a sua volta colpito da una squadra di poliziotti entrati nell'ospedale,ma riesce a fuggire; Lexie porta il sangue a Alex, ma questi sta vaneggiando, la scambia per Izzie, chiedendole scusa per come siano andate le cose tra loro e di rimanere con lui. Callie e Arizona sono con la paziente dell'appendicite quando il signor Clark arriva: terrorizzate, gli danno delle bende per la ferita, e lui le risparmia. Derek peggiora, e Cristina decide di doverlo operare per poterlo salvare, ma vuole che Meredith e April stiano fuori dalla sala operatoria, la aiuterà Jackson. Intanto all'esterno dell'ospedale Richard viene informato su chi si aggira con una pistola e riesce ad entrare, proprio mentre Owen e Teddy raggiungono un luogo sicuro con il loro paziente; qui Owen capisce che Cristina è ancora all'interno e va a cercarla, scegliendo finalmente lei. Mark e Lexie vengono raggiunti dagli uomini della S.W.A.T. e Alex viene portato in un altro ospedale per essere operato dalla Altman. La Bailey e la sua paziente aiutano Charles, e lo trascinano fino agli ascensori: quando sono qui, però, scoprono che sono stati messi fuori uso, e la Bailey entra in crisi iniziano a urlare e piangere. Quando si calma, Charles capisce che sta per morire, e la Bailey lo prende tra le sue braccia, dove si lascia andare e muore. Owen trova la sala dove Cristina sta operando Derek, e sembra rassicurante con Meredith: in realtà il signor Clark li ha trovati e minaccia Cristina con la pistola per farla smettere di operare, ma lei continua. A questo punto interviene Meredith, urla all'assassino di sparare a lei, la moglie del primario, ma così facendo spinge Cristina a smettere l'operazione, facendo morire Derek. Meredith è sconvolta, Owen cerca di prendere la pistola ma viene ferito dal signor Clark, che poi se ne va. In realtà, Jackson e Cristina hanno solo simulato la morte di Derek, e continuano l'operazione mentre Meredith e April si prendono cura di Owen. Richard trova il signor Clark nella camera dove è morta sua moglie, e riesce a indurlo a spararsi. Meredith si sente male, ha dei forti dolori e April le dice che ha i pantaloni sporchi di sangue, ma Meredith continua a medicare Owen nonostante abbia capito di avere un aborto spontaneo in atto. Clarke è morto, Derek sopravvive, e Callie e Arizona si riappacificano e decidono di avere insieme dei bambini. Teddy opera Alex con successo, e Lexie corre da lui non appena si sveglia. Meredith è nello spogliatoio e sta per andare da Derek, ma prima prende il test fatto quella mattina e lo butta in un cestino.