Al Seattle Grace Hospital, Meredith ha scoperto di essere incinta e lo rivela subito a Cristina, anche lei felicissima, la quale addirittura le dice (scherzosamente) che spera che lei e Derek muoiano così da poter crescere loro figlio "con le giuste priorità"; quando va da Derek per dare anche a lui la buona notizia, però, lo vede troppo impegnato e rimanda alla sera stessa; Cristina invece rompe con Owen perché non riesce ancora a decidere tra lei e Teddy.
La Bailey e il dottor Percy si occupano di una paziente (Mandy Moore) che ha bisogno di una trasfusione prima di essere operata, Arizona e Lexie preparano una bambina per un'appendicectomia e Alex e Callie un bambino con una frattura alla tibia. Infine Teddy, Owen e Jackson devono operare un uomo che ha avuto un incidente e a cui chi lo ha causato ha sparato non appena sceso dalla macchina per mostrare i documenti dell'assicurazione.
Intanto all'ospedale arriva Gary Clark, l'uomo che sta facendo causa all'ospedale per la morte della moglie, alla ricerca del primario: dopo aver chiesto ad Alex e a un infermiere dove trovarlo, domanda la stessa cosa a Reed, a cui spara in testa, uccidendola, non appena scopre che è un chirurgo; Alex arriva sulla scena e viene ferito, ma riesce a scappare e a rifugiarsi in un ascensore. April trova il cadavere dell'amica e corre a dirlo a Derek, il quale inizia subito le procedure di evacuazione cercando di non creare agitazione nello staff e nei pazienti. Il signor Clark arriva all'accettazione, ma quando un infermiera gli vieta di spostarsi nell'ospedale (come da procedura nei casi di emergenza), questi le spara, scatenando il panico.
Richard raggiunge l'ospedale e vede le macchine della S.W.A.T. che bloccano l'entrata, e viene a sapere dell'accaduto. Cristina e Meredith girano per l'ospedale, ignare di quello che sta succedendo finché Derek non le trova e dice loro di nascondersi. La Bailey è con la sua paziente quando Charles Percy arriva e le dice che l'uomo armato è sul loro piano, e ha ucciso una guardia; i tre si nascondono, ma Percy viene scovato facilmente e colpito gravemente all'addome, mentre la Bailey e la sua paziente si salvano, fingendo rispettivamente di essere un'infermiera e di essere morta.
Mark e Lexie trovano Alex e cercano di curarlo, ma il ragazzo continua a urlare per il dolore, rischiando di attirare il signor Clark; inoltre ha bisogno di una trasfusione, così Lexie va a cercare l'occorrente. Intanto Callie e Arizona radunano in una stanza i bambini ricoverati in pediatria, mentre Teddy e Owen cercano di portare il loro paziente appena operato al sicuro. Il signor Clark trova Derek, che sembra riuscire a farlo ragionare: quando però sta abbassando la pistola, April giunge alle spalle del primario, spaventando l'assassino e inducendolo a sparare a Derek, ferendolo al torace.