La Bailey tiene un corso ai dottori del Seattle Grace-Mercy West per invitarli ad avere una maggiore sensibilità sul lavoro, evitando battute sconvenienti e di cattivo gusto rivolte ai pazienti dell'ospedale. Questa sua decisione è presto spiegata: all'ospedale è ricoverato un paziente di 320 chili che ha un'infezione alla cute, ma che inizialmente non vuole essere operato proprio perché si ritiene un fallito a causa della sua mole. Hunt è arrabbiato con Derek perché quest'ultimo ha detto a Meredith della discussione avuto nell'episodio precedente. Callie cura una paziente con problemi alla rotula, e quest'ultima inizia a provarci con lei. Alex firma i documenti del divorzio da Izzie e decide di impegnarsi di più con Lexie, dopo che Meredith gli ha fatto capire che Lexie tiene molto a lui. Cristina si occupa di una bambina la cui madre sta subendo un'operazione al cuore, e le dice che potrebbe non sopravvivere. La situazione le fa tornare in mente il padre, morto quando era ancora piccola in un incidente. Per questo si sfoga in un lungo pianto con Owen. Callie torna a casa e Arizona le dice di avere finalmente trovato una casa alle Fiji per le vacanze, ma Callie le parla della ragazza conosciuta in ospedale e che non può fare a meno di pensare che da qualche parte ci sia un'altra donna che desideri avere un figlio insieme a lei. Entrambe sono molto tristi perché si amano ancora, ma vista la situazione decidono comunque di lasciarsi. Intanto Derek viene accusato di omicidio colposo dal signor Clark (episodio Sympathy for the Parents) dopo aver dato il permesso di staccare le macchine a sua moglie.