L’episodio riprende il finale della seconda stagione, esattamente dalla mattina dopo il ballo e tutti i personaggi cercano di affrontare i loro problemi, inoltre ci saranno dei flashback sull’inizio della serie : Derek che scopre il tradimento di Addison a New York e va a Seattle dove incontra Meredith e il momento in cui gli specializzandi si sono conosciuti all’inizio del tirocinio.
Izzie è chiusa nel bagno di casa e indossa ancora il vestito del ballo, i ragazzi entrano a turno per parlarle e cercare di farla reagire ma la ragazza non accenna ad alzarsi; Addison trova delle mutandine di un’altra donna nella giacca di Derek, così le lava e le porta in ospedale.
Dopo quello che è successo al ballo, Derek vorrebbe andare da Meredith ma deve rimanere in ospedale per un’emergenza; Alex invece si occupa di un neonato prematuro abbandonato nel cassonetto di un liceo; mentre stanno cucinando, Meredith confessa a Cristina ciò che ha fatto al ballo e viene rimproverata.
Adele, la moglie del primario, dice al marito che è stanca di aspettarlo e che lui dovrà scegliere tra lei e l’ospedale : o andrà in pensione, o lei lo lascerà.
La donna che è stata operata da Derek ha i sintomi della peste e quindi lei, il marito, Derek e George vengono messi in quarantena; Derek vuole andare a parlare con Meredith e George vuole andare da Callie ma visto che sono rinchiusi negli spogliatoi parlano delle rispettive vite sentimentali.
In ospedale arrivano i genitori di alcune liceali che sono state viste vicino al cassonetto prima che venisse ritrovato il bambino, i genitori sono contrari a ogni esame e le ragazze negano di aver fatto qualsiasi cosa.
Callie va a casa di Meredith per dare supporto a Izzie e porta del cibo per aiutare a cucinare, le ragazze vogliono fare una “Shiva” (un rito ebraico che viene fatto quando muore qualcuno).
Finn si presenta a casa di Meredith e dice che non ha idea di cosa sia successo con Derek la notte precendente, ma non vuole perdere Meredith ed è disposto a lottare per lei.
La donna con la peste muore e quindi George ha una crisi di panico, mentre Derek è abbastanza calmo e cerca di rassicurarlo.
Addison riesce a ottenere il consenso per fare dei test alle ragazze e vengono escluse tutte tranne due, così decide di far vedere il bambino per convincerle a parlare e loro decidono di confessare.
La quarantena finisce, così Derek e George possono finalmente andare a casa di Meredith, George abbraccia Callie ma non riesce a dire che l’ama, invece Derek dice a Meredith di essere innamorato di lei e che vuole riprovarci però stavolta deciderà lei.
Addison appende le mutandine nella bacheca degli oggetti smarriti, Cristina va a trovare Burke e gli chiede di non morire mai, Richard dice ad Adele che non è pronto a lasciare l’ospedale, Izzie finalmente si alza e Meredith la aiuta a togliere il vestito.