Derek invita Preston ad andare in campeggio con lui a pescare, ma purtroppo alla loro gita si aggiungono anche Webber, Alex, George, Joe e il suo ragazzo e quindi la vacanza di Derek è rovinata; ha organizzato il campeggio per stare lontano dall’ospedale, schiarirsi le idee e non pensare a Mark e Addison, ma non riesce a stare tranquillo e presto capisce che stare solo non serve a nulla.

La dottoressa Bailey assegna Meredith a Mark, poi manda Izzie dal supervisore del giorno e affida a Cristina un pessimo caso per vendicarsi: la costringe a raccogliere e analizzare le feci di un paziente perché ha cancellato il suo nome dalla bacheca delle operazioni.

Mark approfitta del tempo a disposizione con Meredith per indagare sul suo rapporto con Derek e provarci con lei; insieme si occupano di un paziente ricoverato per un cambio di sesso, l’uomo (che ormai è quasi una donna) è accompagnato da sua moglie che non è molto entusiasta della cosa ma appoggia il marito; Meredith è molto imbarazzata mentre Mark per la prima volta mostra il suo lato umano.

Il supervisore di Izzie è Sydney: la specializzanda che sostituì la dottoressa Bailey quando andò in maternità, ma non andò molto d’accordo con gli specializzandi perché troppo allegra e piena di entusiasmo.

Addison e Callie si occupano di una donna incinta che cadendo si è fratturata il polso ma Addison reagisce in un modo molto strano: esce dalla stanza e si chiude in bagno per piangere; quando Callie va a controllare come sta, Addison le rivela che il bambino della donna è morto e nonostante faccia questo lavoro da tanto tempo, non riesce ancora ad abituarsi a queste cose.

Durante il campeggio tutti gli uomini hanno modo di riflettere su se stessi e sulle loro vite, ognuno ha qualcosa che non va. Mentre George parla della sua relazione con Burke, si accorge che Preston ha dei tremori alla mano ma quando chiede spiegazioni lui va via inventando una scusa.

Dana, il paziente di Mark, ha un tumore al seno e quindi dovrà sospendere gli ormoni e annullare l’operazione ma lei non vuole farlo perché se smetterà di prendere gli ormoni tornerà a essere un uomo. Quando comunica a Sloan che vuole combattere il cancro da donna, lui prova a farlo desistere e la moglie va via perché non può vedere morire il marito.

Mentre pescano Alex dice a George che Callie va a letto con Sloan e lui si arrabbia moltissimo, così Webber organizza un combattimento per farli sfogare senza che rovinino le loro mani da chirurghi: dovranno combattere a mani aperte, niente calci e nessuna presa da wrestling.

Pur di stare lontano da Sydney, Izzie è disposta a rovistare tra le feci insieme a Cristina ma la dottoressa non la molla per un secondo e quindi Cristina la manda via perché non può sopportare il suo entusiasmo.

Durante il combattimento Alex e George urtano Walter il ragazzo di Joe) e la sua testa sbatte contro una pietra, così tutti i dottori devono darsi da fare per salvargli la vita perché sta perdendo molto sangue dalla testa e per fortuna riescono a salvarlo, prima però George fa capire a Burke che sa dei suoi tremori.

Sydney chiede a Izzie di parlare di Denny e questo scatena la sua ira e se la prende con lei; più tardi Sydney si confessa con Izzie e dice di aver perso un bambino molto tempo fa e che quindi sa cosa significa perdere qualcuno ed è normale stare male ogni tanto, così Izzie si sfoga un po’.

Mark decide di operare Dana, anche se ha il cancro perché sa che questo lo aiuterà a stare meglio e quindi non si tira indietro. Alla fine dell’intervento Meredith vede che la moglie di Dana e tornata in ospedale per stare vicino a Daniel/Dana perché non può stare senza lui.

Quando George torna dal campeggio va in ospedale per parlare con Callie e scopre che suo padre è stato ricoverato. Invece Burke va a trovare Cristina.

Meredith e Mark vanno a bere qualcosa al bar e le cose tra loro vanno molto bene, ma poi arriva Derek e le chiede di ricominciare da capo, lei dice che ormai è troppo tardi ma dopo cambia idea e lo accontenta, Mark li vede insieme ed esce dal bar.