Meredith e Derek sono invitati a cena da Preston e Cristina ma lei non può mangiare perché lui ha cucinato solo per tre persone visto che non si parlano ancora, Meredith prova a fare da mediatrice ma il suo discorso non serve a nulla. Per rompere il ghiaccio Derek dice che Richard andrà in pensione e Cristina dice che lo sapevano già perché aveva scelto Preston come successore e questo lo delude moltissimo perché il posto era stato promesso a lui quando è arrivato da New York.

Izzie prepara dei dolci per George ma quando glieli porta trova Callie che scappa in silenzio dalla stanza perché da quando è morto il padre lui ha una voglia irrefrenabile di fare sesso e lei non può reggere questo ritmo.

La dottoressa Bailey propone a Webber di aprire un poliambulatorio gratuito, lui cerca di farle cambiare idea ma dice che se troverà i fondi e i medici la appoggerà, poi però va a un appuntamento importante e la lascia in ascensore.

Addison, George e Izzie si occupano di una ragazza, Jillian Miller, che si è presentata in ospedale con l’amica Rachel per una visita di controllo, ma purtroppo risulta che ha un tumore alla cervice molto esteso. George e Izzie dicono a Rachel di avvisare subito la famiglia di Jillian, ma lei spiega che i genitori sono Amish e che loro hanno abbandonato la comunità da diversi anni.

Meredith e Alex vengono affidati a Mark e lui li mette a curare le piaghe da decubito di un paziente in coma ogni due ore, loro si lamentano perché è un lavoro duro che di solito viene fatto dalle infermiere ma lui è irremovibile e inoltre dice che questo sarà il suo ultimo giorno al Seattle Grace.

Miranda chiede aiuto anche a Derek per il poliambulatorio ma lui è ancora arrabbiato perché Webber ha offerto il posto da primario a Burke e non vuole aiutarla.

Callie e Cristina si occupano di un paziente che si è lussato una rotula cadendo durante una maratona, l’uomo dice di aver partecipato alla gara, anche se aveva l’influenza; Callie gli sistema la rotula e gli fa fare alcuni esami.

I genitori puritani di Jillian si presentano in ospedale e Rachel si arrabbia perché crede che siano stati chiamati da George e Izzie e teme che i genitori vogliano riportarla a casa contro la sua volontà ma Jillian cerca di tranquillizzarla e chiede ai genitori di andare via.

Meredith parla con Mark della sua partenza e per sbaglio dice che Webber andrà in pensione e quindi il posto da primario presto sarà vacante, così lui cambia idea e decide di restare per provare ad avere il posto.

Il paziente della maratona ha le gambe molto gonfie e Callie e Cristina devono operarlo d’urgenza ma è ridotto molto male perché l’aspirina che ha preso prima della gara combinata con la disidratazione e la stanchezza, lo sta facendo peggiorare velocemente.

Addison evita Alex per non parlare del bacio ma lui alla fine la costringe a parlarne dicendo che ha ricambiato il bacio solo perché era il suo capo, ma non vuole che questo condizioni il loro rapporto lavorativo perché preferisce stare in ginecologia piuttosto che stare con Sloan.

Izzie nota che i genitori di Jillian sono ancora in ospedale e ne parla con lei, così salta fuori che li ha chiamati lei perché sapeva di avere il cancro, inoltre lei vorrebbe tornare a far parte della comunità ma si sente in colpa perché Rachel è stata bandita e non vuole abbandonarla infrangendo una vecchia promessa.

Durante l’intervento a Jillian Miranda parla a Addison della sua idea sul poliambulatorio gratuito, purtroppo però scoprono che il tumore è troppo esteso e quindi non possono fare nulla per salvare la ragazza, questa notizia turba George perché gli ricorda la morte del padre e allora scappa dalla sala operatoria.

Derek si arrabbia con Meredith perché ha detto a Sloan che Webber andrà in pensione e quindi lui non lascerà più Seattle per tornare a New York.

Miranda chiede aiuto anche a Burke per il poliambulatorio, ma lui dice che non è la persona giusta per questa grande responsabilità.

Izzie spiega a Rachel la situazione di Jillian e lei cerca di organizzarsi per stare vicino all’amica e provare a curarla, ma Izzie dice che la cosa migliore che può fare per lei è farla tornare a casa con i genitori. Anche se a malincuore Rachel decide di lasciare andare Jillian per farla morire felice con la sua famiglia.

Addison, Burke, Derek e Mark vogliono a tutti i costi il posto di primario e si comportano come bambini così Webber li rimprovera, invece quando la Bailey scopre che Richard andrà in pensione è sconvolta e arrabbiata perché quando lei ha parlato del poliambulatorio lui non ha detto nulla; poi va da Addison, Derek, Burke e Mark per costringerli a firmare i moduli del poliambulatorio.

Richard si presenta a casa della moglie per riconquistarla dicendole che finalmente si è deciso ad andare in pensione ma lei dice che ormai è troppo tardi e mentre parlano lui capisce che c’è un uomo in casa, così lei ammette di stare con un altro perché ormai è passato troppo tempo da quando gli ha dato l’ultimatum.

Izzie cerca di far ragionare George e chiede se fare così tanto sesso lo fa sentire meglio e lui dice che anche se vorrebbe non può aiutarlo, così lei lo abbraccia forte dicendo che la vita è breve e che se stare con Callie lo rende felice allora può andare pure da lei.

Miranda parla con Izzie del poliambulatorio e dice che ha raccolto tutte le firme necessarie, Izzie propone di intitolarlo alla memoria di Denny e dice di voler usare i soldi dell’eredità per finanziare l’idea della dottoressa Bailey.

Derek torna a casa per scusarsi con Meredith, lei però ha difficoltà a capirlo perché non è abituata a litigare e pensava che dopo la sfuriata in ospedale lui l’avrebbe lasciata, allora lui spiega che anche se litigheranno nuovamente in futuro lui tornerà sempre.

Preston e Cristina sono nel loro appartamento in silenzio fino a quando lei si decide a parlare per dire che credeva di avere ragione quando ha fatto quel che ha fatto, dice di credere nel loro rapporto e lui poi la stupisce chiedendo la sua mano.

George si presenta nella stanza di Callie, lei pensa che voglia ancora fare sesso ma lui invece le apre il suo cuore, dice di amarla e poi la stupisce chiedendo la sua mano.