Meredith, Izzie e a Alex passano la notte in bianco davanti alla tv perché hanno troppe preoccupazioni per la testa e non riescono a dormire; Cristina invece ha un risveglio traumatico: sua madre e quella di Burke sono nel loro appartamento per organizzare un matrimonio in grande stile.

Mark chiede a Derek e Richard notizie su Addison e il capo dice che si è messa in aspettativa senza dare spiegazioni e incolpa Alex per la partenza improvvisa della donna.

Addison è andata a Los Angeles perché trovare la sua migliore amica che ha uno studio medico privato insieme al suo ex marito e mentre è in ascensore fa subito una figuraccia con un membro dello studio, inoltre sente una strana voce dentro l’ascensore.

Meredith cerca di chiarire la situazione con Derek e gli fa capire che non è il momento di rassegnarsi con lei perché è disposta a fare dei passi avanti nella vita e nel loro rapporto.

L’amica di Addison non è molto contenta di vederla perché è sparita per un anno e all’improvviso è ricomparsa dal nulla ma Addison spiega che ha avuto un periodo molto difficile e che ha divorziato, anche l’amica ha divorziato ma continua a lavorare con l’ex marito, anch’esso amico di Addison. Dopo qualche battibecco iniziale Addison e la sua amica Naomi chiariscono tutto e Addison rivela il motivo della sua visita: vuole avere un figlio e si è rivolta a Naomi perché è un’esperta della fertilità.

Susan si presenta alla clinica perché ha un riflusso esofageo e chiede alla Bailey notizie su Meredith perché sa che presto avrà un esame molto importante, Miranda le da una medicina che a quanto pare le fa passare subito il reflusso ma poi le torna e quindi devono fare degli accertamenti; Tatcher approfitta della permanenza di Susan in ospedale per passare un po’ di tempo con Meredith e conoscerla meglio.

Cristina è costretta a scegliere le damigelle per il matrimonio: Meredith, Izzie e Callie ma Izzie non è molto entusiasta di dover passare tanto tempo con Callie per via del matrimonio.

Nello studio privato c’è un problema: una ragazza che tempo fa si offrì come madre in affitto, durante la settimana dell’inseminazione fece sesso con tre uomini diversi e quindi adesso tutti reclamano la paternità del figlio che sta per nascere.

Cristina e le sue damigelle sono costrette a fare la prova degli abiti per il matrimonio, mentre Burke è entusiasta per la cerimonia in grande stile lei è in preda al panico perché non è ciò che vuole ma è disposta a fare questo sacrificio per lui.

Nello studio privato ogni medico ai suoi problemi: il pediatra a problemi a socializzare con le donne e raccatta su internet ragazze che poi lo derubano; la psicologa ha crisi depressive perché il suo grande amore l’ha mollata e ha sposato un’altra donna; il chiropratico invece non riesce ad avere relazioni serie con le donne e ha un debole per Addison.

Addison si occupa della madre in affitto perché a quanto pare lei e il bambino hanno dei seri problemi che potrebbero farli morire entrambi e lei chiede a Addison di occuparsi del suo caso.

Mark chiede a Derek perché Addison è andata a Los Angeles e lui dice che lì ci sono degli amici, allora Mark si confida con Derek e dice di averle mentito perché ha capito che non voleva più stare con lui e non voleva farla sentire in colpa.

Naomi comunica a Addison i risultati dei suoi esami sulla fertilità: purtroppo non potrà avere figli perché non c’è nessun potenziale di fertilità e questa notizia la rattrista tantissimo perché pensa che la sua vita sia un totale fallimento. Quando entra in ascensore per andare via sente nuovamente la voce misteriosa ma la zittisce subito perché non è in vena.