Meredith va a trovare la madre nella casa di cura ma trova una sorpresa: Ellis si è svegliata lucida e ricorda tutto tranne gli ultimi 5 anni, così Meredith è costretta a spiegarle che ha l’Alzheimer e che sono passati 5 anni dall’ultima cosa che ricorda, questo le provoca un malore al cuore e Meredith la porta subito al Seattle Grace.

Gli aiuti del primario si danno battaglia per fare colpo su Richard e ottenere il suo posto ma tra tutti la scampa Mark perché propone di andare al poliambulatorio per dare sostegno morale alla Bailey. Izzie è nervosa e ricorda a tutti quanto ha speso per la costruzione della clinica, Cristina e Alex invece non vogliono stare alla clinica perché non ci sono ancora pazienti da curare.

Durante la visita al poliambulatorio arrivano Callie e George e lui annuncia che si sono sposati a Las Vegas, la notizia lascia tutti sconvolti e senza parole; Izzie è molto contrariata per il matrimonio e lo critica in continuazione, invece Meredith si congratula con lui dopo aver appurato che è sicuro di ciò che ha fatto.

Webber affida a George una paziente a cui è stato asportato un brutto tumore molto tempo fa ma continua a stare male, inoltre il fidanzato (Vincent) non sa nulla del cancro e rimane sconvolto quando lo scopre.

Quando Richard vede Ellis in ospedale si precipita subito per sapere come sta e lei si comporta come se stessero ancora insieme, allora Meredith gli spiega che la madre si è svegliata completamente lucida e lui dice che può prendersi la giornata libera per stare con sua madre finché è lucida.

Burke affida il caso di Ellis Grey a Cristina perché è molto brava in cardiologia, inoltre usa un intervento molto importante per fare pressioni su di lei e farle accettare la proposta di matrimonio. Mentre Cristina visita Ellis si confida sulle sue paure sul futuro, poi Ellis dice che vuole parlare col neurologo che si sta occupando della sua sperimentazione: Derek.

Meredith cerca di evitare la madre in tutti i modi per paura dei suoi giudizi, le amiche invece cercano di convincerla a parlarle perché è sempre sua madre e non può continuare a ignorarla; Ellis cerca la figlia e la costringe a parlarle della sua vita e del suo futuro, poi però la rimprovera perché non vuole che la figlia sia normale visto che considera la normalità inaccettabile.

Mentre George fa delle semplici analisi a Rose, la paziente del tumore, inizia ad avere dei tremori e a sentirsi male, Callie pensa che sia nervoso per il matrimonio e che si sia lasciato condizionare dalle opinioni degli amici, ma in realtà è qualcosa di più serio e molto grave e, infatti, va al poliambulatorio per distendersi.

Derek parla con Ellis della sua situazione e dice che non sono stati fatti progressi, poi spiega che si sta occupando di lei perché è la madre della sua fidanzata e lei lo aggredisce brutalmente, attribuendogli la colpa della normalità di Meredith.

Alex sostituisce George e insieme a Webber opera Rose, intanto il poliambulatorio continua a riempirsi di medici e infermieri che si sono occupati della paziente e allora George capisce che il sangue di Rose è tossico. Visto che la paziente è ancora intubata nella sala operatoria, devono richiuderla cercando di non sentirsi male ma non hanno delle tute protettive e decidono di fare dei turni di pochi minuti per salvarla.

Cristina dice alla madre di Meredith che deve sottoporsi a un trattamento, lei lo rifiuta ma Cristina le ricorda che la decisione spetta alla figlia e non a lei. Ellis prova a discutere con Meredith sull’intervento ma lei è irremovibile perché non vuole che la madre muoia per una sua decisione.

Mentre Burke e Derek indossano le tute protettive Rose si sveglia e rischia di soffocare perché è intubata, loro non possono ancora entrare ma Addison entra senza protezione per salvarla e sviene uscendo, così viene mandata al poliambulatorio a riprendersi e lì trova Alex nel lettino affianco.

La prima paziente del poliambulatorio è una bambina a cui è venuto il primo ciclo mestruale e il padre vorrebbe che i medici le spiegassero come si usano gli assorbenti; quando la ragazzina rimane sola con la Bailey dice che forse è rimasta incinta perché ha fatto sesso con un coetaneo ma non vuole che il padre lo scopra, Miranda per legge è costretta a dirlo al padre e le spiega che facendo sesso così precocemente rischia seri danni all’utero e all’organismo.

L’ossigeno di Derek e Burke finisce prima dell’intervento e loro svengono, Mark si rifiuta di entrare a sostituirli perché non si conoscono ancora gli effetti della neurotossina, così Cristina, Meredith e Izzie fanno dei turni per cercare di richiudere la paziente con la guida del dottor Webber.

Richard va a trovare Ellis e purtroppo lei ha perso nuovamente la memoria, lui si confida un po’ con lei e le dice delle piccole bugie per farla stare meglio; poi arriva Meredith per sfogarsi e reagire a tutte le cattiverie che le ha detto la madre, ma quando ha finito di parlare il dottor Webber dice che la madre non ricorda più niente, così lei esce dalla stanza sconsolata.

Callie entra nello spogliatoio per cercare George e Izzie continua a sfotterla ma lui si arrabbia e la difende dicendo che se i suoi amici continueranno ad allontanare sua moglie, perderanno anche lui perché Callie è la parte più importante della sua vita adesso.

Addison fa sesso con Mark ma in realtà sta pensando ad Alex. Cristina decide di accettare la proposta di matrimonio di Burke e questo li rende felicissimi.