Susan, la matrigna di Meredith, è preoccupata per lei e quindi passa molto tempo a casa sua e le porta cibo tutti i giorni, Derek le dice di non opprimere Meredith perché non è abituata a tutte queste attenzioni e potrebbe non gradirle.

Izzie vuole parlare con George della notte passata insieme perché non riesce a dimenticarlo e non vuole perdere la sua amicizia, ma lui dice che deve stargli lontano per un po’; subito dopo arrivano i genitori adottivi della figlia di Izzie perché la bambina, che adesso ha 11 anni, ha la leucemia e ha bisogno di un trapianto di midollo osseo.

La notizia ovviamente sconvolge Izzie che non sa come comportarsi e così corre a piangere in bagno, la dottoressa Bailey la vede e va a controllare cosa sta succedendo, così Izzie decide di raccontarle la verità e Miranda la aiuta standole vicino per tutta la giornata senza dire a nessuno cosa sta succedendo; Izzie inoltre chiede ai genitori adottivi se può vedere Hannah, ma la bambina si rifiuta e i genitori non voglio costringerla.

George capisce che Izzie sta male e chiede alla Bailey cosa sta succedendo perché è preoccupato, la donna però gli dice di farsi gli affari suoi e di lavorare alla clinica gratuita perché lei sarà occupata tutto il giorno, dopo chiama Meredith per darle dei campioni da portare al laboratorio analisi senza dire niente a nessuno, quando Meredith vede il nome di Izzie sul campione si preoccupa e chiede inutilmente spiegazioni alla Bailey; George osserva la conversazione tra loro due e quando la nazista si allontana chiede a Meredith cosa sta succedendo, lei all’inizio non vuole dirgli nulla ma visto che insiste gli dice in che stanza si trova Izzie.

Derek parla con Richard e gli ricorda che un anno fa l’aveva fatto venire a Seattle da New York promettendogli il posto di primario e quindi adesso deve rispettare i patti, ma Webber dice che le cose sono cambiate perché ha capito che il primario non può occuparsi del lavoro e della famiglia insieme e non vuole che Meredith soffra perché ha promesso a Ellis Grey che si sarebbe preso cura di sua figlia, Derek si arrabbia molto perché dice che non può prendersela con lui se il suo matrimonio con Adele è finito.

Susan si presenta in ospedale per parlare con Meredith e questa è la goccia che fa traboccare il vaso, infatti, la ragazza dice che non ha bisogno di una finta madre, che non ha bisogno di essere accudita perché ormai è cresciuta e la sgrida facendola andare via, ma subito dopo si sente in colpa.

L’operazione alla sconosciuta incinta trovata da Alex è andata a buon fine, così le scattano delle foto da dare alla polizia per essere diffuse e trovare parenti o amici e una coppia anziana si fa avanti dicendo che la ragazza è la loro figlia; Alex non vuole farli incontrare prima di aver fatto tutti i test, ma lei insiste e parla con loro.

George entra nella stanza in cui stanno per fare la puntura lombare a Izzie e la Bailey cerca di mandarlo via, ma alla fine Izzie dice che può restare e Miranda esce perché adesso penserà lui e lei, infatti, le tiene la mano durante l’intervento e sta con lei tutta la giornata dimenticandosi completamente dell’appuntamento preso con Callie; quando lei va a cercarlo alla clinica trova Meredith che dice di non sapere dove si trovi George. Alla fine inoltre George convince Izzie a sbirciare nella stanza di sua figlia per vederla almeno da lontano.

Marlow cerca di sabotare il matrimonio di Cristina e Burke in tutti i modi, ma lei decide di comportarsi in modo tenero con Preston per fargli capire che intende sposarso davvero; Marlow allora decide di umiliare Burke durante un’operazione importante e visto che Preston è molto triste alla fine, Cristina finge di non sapere una cosa sull’intervento per farlo sentire importante. Marlow assiste di nascosto alla scena e poi le dice di aver capito che è davvero innamorata e che la Cristina Yang che conosceva lui, non sarebbe mai cambiata così per un uomo, questo fa riflettere la ragazza.

Mark vede che Richard è molto impacciato con le donne e allora decide di aiutarlo a rimorchiare per avere il suo appoggio per il posto di primario ma quando sono al bar di Joe, Webber si ritrova a parlare con una studentessa e si sente molto a disagio, così Addison interviene in suo aiuto e chiede di invitarla a ballare.

Alla fine della giornata George incontra Callie e si scusa per aver mancato l’appuntamento, ma quando lei chiede dove è stato lui mente dicendo di aver passato tutto il tempo alla clinica, lei sa che ha mentito ma non dice nulla nonostante sia molto amareggiata.

Derek va a parlare con la Bailey di ciò che ha detto Webber e dice di non sapere cosa fare, lei gli consiglia di scegliere Meredith perché non ha senso realizzare il suo sogno di diventare primario se poi non ha al suo fianco la donna che ama; così lui decide di passare la notte nella roulotte anziché andare da Meredith come sempre per poter pensare e quando lei lo chiama al cellulare, non risponde.

Susan si presenta nuovamente a casa di Meredith perché deve parlarle di una cosa molto importante: dice che suo padre non aveva lottato per lei quando era piccola perché si era appena risposato e Susan aveva paura di come sarebbe stata la situazione con Meredith, quindi è colpa sua se non hanno avuto un legame stretto dopo la separazione da Ellis; Meredith anziché arrabbiarsi sorride e fa pace con Susan.

La presunta madre della sconosciuta capisce che non è sua figlia e purtroppo i test del DNA le danno ragione ma visto che la donna non ha il coraggio di parlare con Jane Doe, Alex è costretto a farlo e la ragazza si arrabbia e lo caccia dalla stanza.