Izzie passa tutta la giornata a preparare muffin e George vuole che la Bailey vada a parlarle per convincerla a tornare a lavorare ma la dottoressa è troppo occupata, infatti, trova le mutandine appese da Addison sulla bacheca e chiede a chi appartengono, visto che è molto arrabbiata e che tutti stanno ridendo per la scena Meredith non dice e nulla e Callie si fa avanti per salvarla dicendo che sono sue.

Addison si presenta dal primario sconvolta e indossando abiti sporchi per chiedere un giorno di ferie per potersi ubriacare, lui cerca di consolarla e viene a sapere che ha trovato le mutandine di un’altra donna nella giacca di Derek e che quindi il suo matrimonio è finito; più tardi Derek si presenta da Richard per cercare la moglie e viene a sapere tutto, Webber lo rimprovera per la tresca con Meredith ma lui dice che non si tratta assolutamente di una tresca.

George deve occuparsi di una donna con il cancro ai polmoni, solo che la paziente continua a mangiare cioccolato e a comportarsi in modo spericolato facendo rimandare l’intervento, alla fine decide di dimettersi per vivere fino in fondo i giorni che le rimangono visto che si è sempre comportata secondo le regole senza mai sgarrare.

Derek si occupa di un paziente, Benjamin, che deve essere operato al cervello perché ha un tumore che lo sta uccidendo e che gli fa dire cose cattive senza rendersene conto; all’inizio Shepherd dice a Cristina di prepararlo per l’intervento ma poi arriva la madre di Burke che vuole parlare con lei e quindi affida il paziente a Meredith.

La madre di Preston non è molto contenta di Cristina, infatti, quando è arrivata in ospedale l’ha trovata seminuda nel letto del figlio, poi ha sentito che chiamava la Bailey con il nomignolo “la nazista” e infine crede che sia troppo egoista per stare con lui che invece è molto generoso.

Alex rimprovera la Bailey perché non vuole parlare con Izzie ma mentre discutono arriva un’ambulanza con un paziente molto grave: un ragazzino di nome Harley che è caduto dallo skate, è atterrato su un mucchio di rami rotti e uno di questi si è conficcato nel suo corpo (dalla spalla all’addome); mentre lo stanno portando dentro l’ospedale arriva il padre che si mette in mezzo per sgridarlo intralciando il cammino della barella, così Alex lo sbatte contro il muro rompendogli il naso e la Bailey lo sgrida.

Izzie capisce di aver fatto troppi muffin e così decide di andare al bar di Joe per
regalarglieli e incontra Addison completamente ubriaca che straparla dicendo cose assurde.

George è geloso di Callie e crede che faccia sesso con altri uomini perché non aveva mai visto le mutande della bacheca, Meredith vuole dirgli la verità ma Callie le dice di stare zitta perché gli piace renderlo geloso; il dottor Webber scopre che la dottoressa Torres vive nell’ospedale e deve cacciarla perché è contro il regolamento ma anche lui vive nell’ospedale così i due iniziano a parlare, ma all’improvviso arriva George e trovandoli insieme crede che Richard sia l’amante di Callie.

Purtroppo Benjamin muore durante l’operazione, mentre Harley riesce a salvarsi nonostante i gravi danni riportati; dopo l’intervento al ragazzo la dottoressa Bailey va da Joe per consolare Addison che ormai non ragiona più e poi vede il padre del ragazzo operato e va a consolarlo perché il figlio è ancora vivo, ma l’uomo si sente in colpa per non averlo controllato abbastanza.

Anche Alex è al bar e incontra la paziente col tumore ai polmoni che si è dimessa, i due parlano del più e del meno e alla fine lei lo invita a fare sesso nel bagno del locale e lui accetta la proposta; quando hanno finito la donna torna in ospedale per farsi operare.

Meredith è indecisa perché non sa chi scegliere tra Finn e Derek, all’inizio è propensa verso il dottor Stranamore ma poi cambia idea perché Finn porta il pranzo a Izzie; decide di scegliere lanciando una monetina ma Cristina le fa capire che sarebbe una cosa insensata e così alla fine chiede ai due uomini di avere degli appuntamenti con entrambi per decidere.

Callie torna a casa con George dopo avergli detto la verità sulle mutandine, quando tutti sono a casa arriva anche la Bailey per parlare con Izzie ammettendo le sue colpe e riesce a farla smettere di cucinare.

Derek si presenta nell’albergo in cui alloggia Addison per chiederle scusa riguardo alle mutandine e per dire che il loro matrimonio ormai è finito, mentre stanno parlando seduti sul letto, dal bagno esce Mark Sloan (il miglior amico di Derek che era andato a letto con Addison) mezzo nudo, allora Derek beve un bicchiere di champagne ed esce dalla stanza sollevato.